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Alzheimer, il punto sulla ricerca e sui soggetti "protetti"

Parla Alessandro Padovani, tra i fondatori di Airalzh, onlus che finanzia giovani ricercatori in Italia. Il quale invita ad aumentare l’impegno economico


30/01/2020

Alessandro Padovani

Alzheimer: soltanto il nome fa venire un groppo alla gola, è come dire Auschwitz. Michele Farina, giornalista del Corriere della Sera, segue attentamente le problematiche legate alla vera malattia del secolo. Ha intervistato il professor Alessandro Padovani, dell'Università di Brescia, probabilmente il numero uno dei neurologi italiani, impegnato a tempo pieno, da anni ormai, nella ricerca e nella “cura” di un morbo per il quale una cura efficace e definitiva non esiste. Finora. 
La comunità scientifica è però in fermento come non mai. Quasi ogni giorno nuovi granelli di conoscenza vanno a comporre il cumulo di sapere che sta portando - con indicibile fatica, spesa e impegno – al risultato agognato da milioni di persone e dai loro familiari. 
Riprendiamo questo articolo del Corriere che fa il punto sulla ricerca, le difficoltà, le soluzioni all'orizzonte. Economia Italiana partecipa alla diffusione delle importanti notizie che seguono e ringrazia Michele Farina e il professor Padovani per il loro impegno.

di Michele Farina

«L’Alzheimer lavora», dice il nostro amico Gianni Zanotti che ci convive. Una soluzione farmacologica per mandare in pensione le demenze, di cui soffrono 1,2 milioni di persone solo in Italia, non è stata ancora trovata. Abbiamo chiesto di fare il punto sulla ricerca al professor Alessandro Padovani, direttore della Clinica di Neurologia dell’Università degli Studi di Brescia, fondatore e membro del consiglio direttivo di Airalzh. Al ministero della Salute l’Associazione Italiana Ricerca Alzheimer ha presentato i risultati di tre anni di lavoro dei suoi ricercatori, un’attività resa possibile grazie al contributo di 75 assegni di ricerca annuali da parte di Coop. L’impegno continua, con nuove borse di studio e un nuovo bando indipendente del valore di 300mila euro stanziato da Airalzh onlus. Se l’Alzheimer lavora, in tutto il mondo (e anche in Italia) lavorano i ricercatori che vogliono contribuire a metterlo finalmente a riposo. 

A che punto siamo nella ricerca di una terapia per l’Alzheimer e per le altre forme di demenza? 
«Mentre gli anticorpi anti-amiloidi stanno finalmente segnalando un certo successo, vi è una crescente consapevolezza sul fatto che questi farmaci biologici costosi - e finora, nella migliore delle ipotesi, modestamente efficaci - possano costituire solo una parte dell’arsenale necessario per combattere la malattia».  

Come sarà composto questo arsenale? 
«Molti esperti sono convinti che sarà necessaria una serie di approcci terapeutici per colpire gli stadi sintomatici o combinarli con anticorpi per aumentarne l’efficacia. Si riflette su come migliorare il tasso di successo degli studi clinici sull’Alzheimer. Sicuramente, gli approcci terapeutici dovrebbero riguardare non solo le proteine beta-amiloide e tau, ma anche l’infiammazione, la disfunzione vascolare e le proteinopatie multiple. Inoltre, la ricerca sui fattori di resilienza e di neuroprotezione potrebbe permettere di individuare ulteriori modi per rafforzare le difese nel cervello che invecchia. Diverse evidenze indicherebbero che l’amiloide non sempre provoca neurodegenerazione e che una parte della popolazione è naturalmente protetta e non si ammala. Questa protezione sembra allo stato attuale delle conoscenze legata a fattori genetici, a fattori infiammatori, agli stili di vita, alla dieta».

La ricerca sulle demenze è finanziata a sufficienza? 
«C’è la necessità di aumentare ancora i finanziamenti per la ricerca. Nel 2019 la dotazione per l’Alzheimer e per le malattie correlate è stata negli Usa di poco superiore a 2 miliardi di dollari, oltre quattro volte il totale del 2013. Sebbene ciò risulti inferiore rispetto ai 6 miliardi di dollari spesi per la ricerca sul cancro, i finanziamenti aggiuntivi hanno consentito di investire in importanti iniziative infrastrutturali, come il programma MODEL-AD per la generazione di modelli animali migliori e il supporto ai programmi del consorzio di studi clinici sulla malattia di Alzheimer. La sfida è convertire queste risorse in prove reali. Ci sono solo 50-60 studi clinici sperimentali su malati AD ogni anno, rispetto a 500 per le malattie cardiovascolari e 2.500 per il cancro».

Come spendere i fondi al meglio? 
«Conosciamo molto della malattia di Alzheimer ma ancora non è del tutto noto cosa la provochi e quali siano i meccanismi che portano all’accumulo di quelle proteine alle quali si attribuiscono gli eventi che conducono alla perdita dei neuroni e alla demenza. La malattia di Alzheimer ha bisogno di più investimenti e soprattutto è oggi necessario diversificare e integrare la filiera terapeutica con una maggiore varietà di obiettivi. In realtà, è già in atto un sostanziale cambiamento dei target terapeutici. Ad esempio, dal 2014, i finanziamenti per le terapie dirette all’amiloide sono scesi dal 25 percento a meno del 10 percento, mentre i finanziamenti per l’infiammazione sono aumentati drasticamente, dal 5 al 20 percento circa. L’Accelerating Medicines Partnership, che ha il compito di scoprire ulteriori obiettivi analizzando la biologia dei sistemi nel cervello sano e malato, alla ricerca di nuovi percorsi rilevanti per l’AD, include attualmente più di 500 bersagli, classificati in base alla capacità di essere realistici obbiettivi farmacologici. Di questi, un centinaio sono considerati aggredibili con piccole molecole. Questi candidati target sono in genere componenti di network e vie biologiche regolatorie all’interno delle cellule neuronali».

Come si può arrivare alla scoperta di nuovi farmaci? 
«Nell’ottobre 2019 gli Usa hanno impegnato 73 milioni di dollari per lanciare Centri traslazionali per i nuovi medicinali. Questo progetto riunisce ricercatori di diverse estrazioni in team multidisciplinari incaricati di sviluppare strumenti come anticorpi e sonde chimiche diretti contro candidati obiettivi e di svolgere indagini iniziali sui modelli di topo».

E in Italia? 
«Un progetto analogo è in corso in Italia grazie al sostegno del Ministero della Salute e che prevede di costruire una rete Virtuale per le Demenze nell’ambito degli iRCCS, che non si propone solo di armonizzare le procedure clinico-diagnostiche ma soprattutto di costruire una piattaforma che permetta di seguire nel tempo popolazioni ampie di pazienti per individuare fattori di rischio o meccanismi biologici potenzialmente strategici per lo sviluppo della malattia. Questo potrà permettere di migliorare il processo di valutazione dei farmaci per l’Alzheimer nelle diverse fasi con l’obbiettivo di evitare bruciare investimenti in studi clinici fallimentari».

Quali sono le linee da seguire? 
«Fondamentale, al fine di rendere più efficiente il processo di validazione e valutazione di una terapia, sarà l’applicazione di sistema di machine learning e intelligenza artificiale al fine di individuare i fattori o la combinazione dei vari fattori per prevedere l’epoca di insorgenza della malattia oppure la curva di progressione oppure per identificare i potenziali responder. Anche in questo ambito sono numerosi i progetti in corso anche nel nostro Paese grazie alla costituzione di reti e consorzi, in buona parte finanziati dallo stesso Ministero della Salute come ad esempio il Progetto Interceptor, che mira a validare biomarcatori per una diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer. In questo modo, potrebbe essere possibile ridurre della metà il numero di partecipanti necessari per vedere un beneficio terapeutico. Particolarmente interessante è un’applicazione della tecnologia digitale sulla base della quale potrà essere possibile utilizzare i dati provenienti dai bracci di controllo delle sperimentazioni passate per sviluppare previsioni su come la malattia progredirà in una persona a seconda delle sue caratteristiche di base. Infatti, i computer sono in grado di generare un ‘gemello digitale’ per ciascun paziente, descrivendo cosa potrebbe accadere senza trattamento».

Un gemello digitale? 
«Esatto. Questi gemelli digitali potrebbero integrare il gruppo placebo di una sperimentazione riducendo il numero di partecipanti necessari per un determinato studio e consentendo a una percentuale maggiore di partecipanti di ricevere farmaci anziché placebo. I modelli al computer possono anche regolare il dosaggio individuale in base ai dati di farmacocinetica, contrassegnare potenziali interazioni farmacologiche e prevedere la progressione della malattia».

Perché si parla di terapie combinate? 
«Considerando il futuro nel campo dell’Alzheimer, è verosimile che, come per altri contesti clinici quale la sindrome metabolica, le neoplasie, le malattie infettive, sia ormai necessario sviluppare studi basati su terapie combinate. Mentre la somministrazione di terapie dirette contro la beta-amiloide avrà la precedenza, almeno nelle fasi precoci, è ormai il tempo di esplorare altre vie biologiche, come l’infiammazione e l’invecchiamento cellulare, per obiettivi che costituiranno la base delle future terapie di combinazione. Non è difficile immaginare a tal proposito che la cura della malattia di Alzheimer dovrà integrare farmaci contro l’amiloide, farmaci antiinfiammatori, terapie neuroprotettive e probabilmente farmaci ad azione antiossidante».

E gli stili di vita? 
«Numerosi studi hanno ormai confermato l’importanza di approcci non farmacologici. Indagini epidemiologiche suggeriscono che l’adozione di uno stile di vita sano e un’azione mirata a contrastare la solitudine potrebbero ridurre di un terzo il rischio di demenza della popolazione e studi di intervento multimodale suggeriscono significativi benefici cognitivi. Programmi di intervento attivo (mediante una dieta corretta, una abolizione del fumo di sigaretta, una attività fisica giornaliera, una vita sociale soddisfacente, una adeguata cura dei fattori di rischio cardiovascolare) come previsti dal Progetto FINGER indicano in modo convincente che non solo è possibile prevenire la comparsa del declino cognitivo ma anche rallentare lo stesso declino in coloro che già mostrano una compromissione cognitiva».

Lei è parte del progetto Airalzh. Soddisfatti? 
«Siamo molto soddisfatti ma abbiamo ancora molto da fare. Airalzh ha finanziato 75 borse di studio che hanno premiato 25 ricercatori in Italia distribuiti su tutto il territorio nazionale con un assegno di ricerca per 3 anni. I temi di ricerca si sono concentrati da una parte su meccanismi biomolecolari e genetici correlati alla malattia di Alzheimer e altre condizioni neurodegenerative correlate, dall’altra ad aspetti clinici e diagnostici mirati ad individuare biomarcatori e misure sensibili di outcomes. L’investimento ha prodotto 110 pubblicazioni scientifiche sulle principali riviste scientifiche internazionali alcune delle quali di elevato impatto. Altre sono in corso di pubblicazione e diverse sono i lavori che saranno sottomessi dai ricercatori nel prossimo futuro. Ora, dobbiamo cercare di costruire una rete e integrare gli sforzi per un’alleanza ancora più efficace».

Come è stato possibile tutto questo? 
«Grazie a COOP, all’Università degli Studi di Firenze e alla collaborazione delle diverse unità universitarie e ospedaliere, Airalzh ha permesso di promuovere una ricerca di valore sulla malattia di Alzheimer che permetterà nel futuro di contribuire allo sviluppo e all’innovazione già in atto nel mondo per curare al meglio condizioni come la malattia di Alzheimer che portano allo sviluppo di demenza».

È bello che ci siano in Italia giovani ricercatori a cui è stata data la possibilità di contribuire alla soluzione di un problema che tocca da vicino soprattutto gli anziani. Il loro entusiasmo è contagioso? Serve a lenire quel po’ di frustrazione che ragionevolmente colpisce scienziati e clinici che si battono da decenni nello stesso campo? 
«Sappiamo quanto la ricerca è importante e quanto il nostro Paese è ricco di giovani capaci che purtroppo migrano all’estero per realizzare i loro sogni di ricercatori. Ancora troppo scarsi e non mirati sono gli investimenti nella ricerca da parte del nostro Paese. La Malattia di Alzheimer inesorabilmente sta scalando le classifiche tra le principali cause di mortalità ed è già tra le principali voci di costo sanitario. Abbiamo bisogno di trattenere i giovani ricercatori e garantire loro un futuro. Noi in Airalzh siamo fiduciosi e ancora non ci siamo rassegnati, non conosciamo la frustrazione ma vogliamo contribuire a trovare soluzioni per una malattia che non colpisce solo gli anziani».

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